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東富龍無菌凍干注射劑大規模制造

       通常在制造業中,一般認為大量生產的經濟性來自“規模化”,即提高生產產量,使每一單位產品所分擔的固定成本下降,從而降低單位產品的成本,即為大規模制造的模式。大規模生產制造的典型是美國的福特汽車,為了讓汽車從少數富人的玩具,變為平民大眾的日常代步工具,福特建立了汽車行業的第一條生產線,通過不斷降低成本、規模化生產和規模化采購,鑄造了20世紀初的“福特汽車王國”。
       藥品作為特殊的商品,不同于一般的消費品,其直接關系到人體健康和生命安危。對于無菌凍干注射劑的大規模制造,不僅要考慮藥品的產量及生產規模,同時還需要保證藥品在生產過程中的無菌性和后續成品的質量。

       無菌凍干注射劑的大規模制造具有以下特點:
1、由產品和市場決定
       凍干注射劑的大規模制造,其所生產的藥品一般以化藥或中藥產品為主,通過大規模制造的模式,從而降低單支產品的生產成本,使利潤最大化。通常CMO委托加工的企業會采用大規模制造的模式,同時不排除一些具有市場熱銷、高附加值的產品或獨家品種的企業,也會采用這樣的生產模式。據筆者了解,在制藥工業較為發達的印度,一些企業的凍干注射劑大規模生產車間內,就采用多臺40~50平米的凍干機和自動進出料系統來生產高附加值的抗腫瘤藥產品。




2、模塊化設計的車間
       經過多年的項目實踐和經驗積累,對于凍干注射劑的大規模制造,目前基本都采用模塊化的設計,以實現高產量并實現車間的復制化生產。這樣的模塊化生產車間內至少配置有4臺大型凍干機,單臺凍干機的凍干面積至少為40平米。若裝載直徑22mm的7ml西林瓶,每臺凍干機的裝載量可達到約9萬支。在筆者所參與實施的項目案例中,針對一些短凍干周期的產品,這樣的生產車間每個工作日至少可以實現“四進四出”,即同時完成4臺凍干機的進料和出料,共計完成約72萬支西林瓶的裝載與卸載。由于每天的生產量均以十萬支為計數單位,對于原輔料、包材、生產管理、質量體系都是很大的挑戰。




3、高度定制化的設計
       大規模制造的無菌凍干注射劑車間,與常規的凍干注射劑車間不同,其采用了高度定制化的設計。從車間的概念設計開始,至最終的車間投產運行,需要考慮方方面面的問題。
       首先,時間的定制化設計。在大規模生產中,時間最為重要(Time is the money),其中包括生產的排場、產品的凍干周期、工藝設備的速度匹配等。比如,在概念設計之前,需要對所生產的產品的凍干工藝進行優化,縮短或調整凍干的周期,使其能控制在一個合理的范圍內。過長的凍干周期,會影響生產的排場和設備的利用率;過短的凍干周期,會產生不同凍干批次間的產品“轉運”和“消化”問題。對于工藝設備的匹配,必須要求核心設備,如灌裝線、進出料系統和凍干機等,能24小時@250工作日連軸不停運轉,以達到“人停機不停”的最佳運行狀態。在速度銜接方面甚至需要精算至“秒”,并且考慮到生產過程中不同的突發情況,這樣才能“榨干”這些設備的每一分能力,不會在將來生產時浪費寶貴的時間。
       其次,建筑結構的定制化設計。需要按照工藝和設備對建筑結構進行定制化設計。若采用標準廠房,則很難將一個大規模制造的車間付諸于實踐。設備的結構和布局的形式,對實現大規模生產尤為重要。舉個例子,為了提高凍干機的利用率和西林瓶的轉運速度,在大規模生產制造模式中,凍干機的箱體標準設計為雙開門對側布局的形式,分為西林瓶裝載側門和西林瓶卸載側門。西林瓶裝載側門一般為小門形式,負責灌裝后西林瓶轉運入凍干機;西林瓶卸載側門為檢修大門+小門形式,負責凍干壓塞后的西林瓶轉運出凍干機。由于一個車間內至少配置有4臺凍干機,為了縮小潔凈室的尺寸,凍干機的冷阱設計在箱體的底部。并且箱體和冷阱的承重點、連接的開孔尺寸、管井位置均有一定的要求。建筑需要同步配合設備來精確設計梁的位置、需要采用二層樓設計或設計地下室等,這樣對建筑設計的要求也很高。
       第三,生產線設備的定制化設計。對于大規模制造的無菌凍干注射劑車間,如何保障穩定高效的生產,并且盡可能地降低后期的運營成本尤為重要。在穩定生產方面,通過系統化的理念對上下游設備進行整合,減少運行中的風險。如灌裝機和自動進出料系統采用融合設計,減少輸送帶和緩沖的使用,能夠避免產生西林瓶倒瓶等問題。在有效生產方面,現在從技術層面上已經可以通過自動進出料系統,實現對單臺凍干機超高速的灌裝進料,以減少凍干機的裝載時間并提高生產效率。在降低運營成本方面,通過凍干機的COMBO設計,在不犧牲維護性的前提下,能夠在更小的B級潔凈區內容納更多的凍干機。在生產線設計上,通過系統化的設計,減少了核心區域A級的使用面積。上述設計的優化都可以大大降低后期的HVAC系統的運營費用。

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4、自動化、少人化技術的應用
       由于大規模生產批次間的生產量大、生產過程中藥品受污染的風險相對較高,所以在生產過程中應該盡可能的使用自動化的設備。不但避免了人的交叉污染,同時也防止人為介入后帶來的各種差錯。在無菌轉運方面,采用自動化后主要實現了膠塞、藥液進入灌裝機和西林瓶進出凍干機的無人化、自動化的運行。
       灌裝機上膠塞轉運的傳統解決方案一般采用密閉桶或無菌袋脫包的方式,人工在具有A級環境保護的PASSBOX下,打開密閉桶或無菌袋,將膠塞通過機械或手工的方式倒入灌裝機的膠塞震蕩斗內。這樣人工操作的方式不僅增加了無菌室內人員的操作量,并且密閉桶或無菌袋均需考慮后期使用成本的問題。目前最新的全自動的解決方案為膠塞機采用管道落料的方式,在布局中將膠塞機提高至一定的高度,通過落料管路將膠塞機的出口直接與灌裝機的膠塞震蕩斗連接起來。在生產中能夠自動控制膠塞機的轉籠轉動,從而直接將膠塞吐到灌裝機的上料震蕩斗中,實現了膠塞的自動轉運。并且落料管路在生產完畢后可以進行在線清洗和滅菌,這樣的轉運方式最大程度上降低了人員的操作,實現了生產過程全自動、無人化的操作,這種生產模式已廣泛應用于傳統的RABS生產線和最新的Isolator生產線中。



       在藥液的無菌轉移方面,采用全自動配液系統,將藥液通過無菌壓縮空氣或氮氣壓送至灌裝機的藥液緩沖罐內。生產完畢后,一般通過簡單的管道對接和閥門切換,藥液緩沖罐可隨著前端的配液系統,一起進行在線CIP和SIP。為了符合多臺凍干機連續灌裝時對于藥液量的要求,配液系統可以配置2套獨立的系統,這兩套系統分別對應兩臺凍干機的灌裝。
       在凍干機的無菌轉運方面,采用混合型的自動進出料系統,即凍干機的進料側采用固定式或移動式的自動進出料系統,凍干機的出料側采用移動式的自動進出料系統。灌裝機灌裝后的西林瓶直接通過進出料系統進行轉運,最大程度上減少了人員的操作和干預。采用混合式的進出料方式,從生產工藝布局上將潔凈區劃分為進料區和出料區,避免混料的風險。同時也提高了生產效率,不同凍干機之間的進料和出料采用不同的自動進出料系統,運行時不會發生干涉。

總結
       隨著無菌凍干注射劑大規模制造的項目案例越來越多的實施,更佳的方案以及更高效的設備的也在不斷地更新中,上文僅為部分項目在實施過程中的一些心的體會。無菌凍干注射劑大規模制造不但需要從市場和所生產的藥品角度進行考慮,在設計角度還需要考慮其定制化、模塊化,并在實際生產中符合自動化的需求。只有這樣,才能保證其在規模、成本和質量之間實現一個更好的平衡。
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